恩格列净心血管安全过关 但二甲双胍联和啥药仍待明确

来自美国的 Nichols 博士及其团队研究回顾了两项关于恩格列净及其他二线药物联合二甲双胍治疗糖尿病疗效的的试验，分析了实验的成果与不足，于近期发表于 NEJM 杂志上。Medscape 网对此进行了评述。

美国食品和药物管理局（FDA）要求对所有新型糖尿病药物进行 EMPA-REG 观察试验以评估心血管结局。恩格列净属于钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂，是一类相对较新的降糖药，主要通过降低肾脏对糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖排泄发挥降糖作用。

恩格列净

EMPA-REG 观察实验纳入了来自 42 个国家的志愿者，对已诊断患有心血管疾病的 7020 例参与者随机注射 10 mg 或 25 mg 恩格列净或安慰剂，随机分组治疗前 12 周维持基础基础降糖治疗，根据指南调整降糖治疗控制血糖。

分析比较恩格列净组和对照组主要复合终点（心血管原因导致的死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）及次要终点（主要终点加上因不稳定心绞痛及心力衰竭入院，以及各种原因导致的死亡）发现，与对照组相比，恩格列净组因心血管原因导致的死亡率降低 38%，其他各种原因导致的死亡率降低 32%，因心力衰竭入院的风险降低了 35%（差别有统计学意义）。而 10 mg 恩格列净组与 25 mg 恩格列净组分别与安慰剂组分析比较，发现两组风险降低概率几乎相同，但因为各剂量组人数很少，因此无统计学意义。此外，与对照组相比，恩格列净两个剂量组中糖化血红蛋白（A1c）水平显著降低。

而 Thomsen 博士等人纳入 4734 例 2 型糖尿病患者，研究了在二甲双胍治疗的基础上，联合使用其他药物的疗效，发表于 Diabetologia 杂志。

这项观察性队列研究使用了丹麦北部的电子数据库，数据包括了从 2000 年至 2012 年单独使用二甲双胍控制血糖，然后在 3 年内又叠加其他降糖药的患者的血糖控制情况。调查者检测检测了联合治疗后的 2~6 个月内 A1c 达到目标值（＜7.0% 及＜6.5%）的情况，且比较了联合使用五大类二线药物（磺脲类；二肽基肽酶 -4（DPP-4）抑制剂；胰高血糖素样肽 -1（GLP-1）受体激动剂；胰岛素；其它降糖药）后患者 A1c 水平。

二线药物的疗效有区别吗？

纳入的 4734 例患者中，52% 联合磺酰脲，27% 联合 DPP-4 抑制剂，7% 联合 GLP-1 受体激动剂，8% 联合胰岛素，6% 联合其他药物。结果发现，胰岛素（42%）和「其他」降糖药药（50%）达到 A1c＜7% 的比例稍低，但磺酰脲类药物（59%）、DPP-4 抑制剂（59%）及 GLP-1 受体激动剂（62%）A1c 达到目标值的比例大致相同。除胰岛素（-2.4 个百分点）外，其他药物 A1c 减少值相似（-0.8 至 -1.3 个百分点）。

统计分析显示，与磺酰脲类相比，其他药物达到 A1c<7.0% 相对风险为：DPP-4 低 6%，GLP-1 高 10%，胰岛素低 12%，其它降糖药低 14%。

所有的二甲双胍服用者在联合使用第二种降糖药后达到 A1c＜7% 的比例从 2000 - 2003 年的 46% 上升到 2010- 2012 年的 59%，所以「时间」可能是与 A1c 值降低有关的混杂因素。

分析与评论

由于可用于治疗糖尿病的药物种类持续增加，因此，用什么药、何时变得越来越困难。专业机构出版的降糖指南及学术论文提供的参考，并没有一个提供明确的治疗方案。

从 Thomsen 博士等人研究中，人们可能会认为选择何种二线药物差别不大。然而，除了考虑降糖效果外，还要考虑药物安全问性，且他们并没有分析最新药物——SGLT2 抑制剂。此外，这项研究观察期限跨度 13 年之久，结论是否准确还值得商榷。且后期基础 A1c（在加第二种药物之前）更低，结论认为这是药物治疗有效的独立预测指标，但二者相关性的统计学数据并不充分。

正在进行的 GRADE（糖尿病血糖降低方法）的研究是一个旨在以更系统的方式比较二线药物实际应用的临床试验。GRADE 研究中的与二甲双胍联合使用的药物包括四个类别（磺酰脲类，DPP-4 抑制剂，GLP-1 受体激动剂和胰岛素），但也不包括 SGLT2 抑制剂。因此，即使在所研究的四类药物中出现一个明确的优胜者，它是否优于 SGLT2 抑制剂也并不清楚。

自 2008 年以来，美国 FDA 已要求新的糖尿病药物必须无心血管风险，包括在心血管事件在 2 期、3 期及长期心血管疾病（CVD）结局试验中评估。目前已完成的一部分研究包括 SAVOR（沙格列汀）、EXAMINE（阿格列汀），TECOS（西他列汀），和 ELIXA（利西拉来），表明这些药物既不增加也不减少心血管危险。

恩格列净的益处及注意事项

EMPA-REG 是第一个研究报道 SGLT2 抑制剂且显示其有心血管益处的试验。尽管如此，但其不一定是下一种联合二甲双胍治疗糖尿病的药物，理由如下：

第一，该研究是在现有治疗基础上加用恩格列净（或安慰剂）。大约有 75% 的参与者使用二甲双胍；近 50% 的人已经在使用胰岛素；超过 40% 的人使用磺脲类治疗；只有 30% 的人使用任何一种降糖药单一治疗。因此，这显然不能检测该药物作为二线药物的疗效。

第二，试验结束时，对照组中有更高比例的患者接受胰岛素或磺脲类治疗，虽然暂时没有确切的证据，但是这两种药物都曾被怀疑会增加心血管风险。

第三，虽然对照组降低 A1c 的作用不如恩格列净，但恩格列净本身降低 A1c 的作用相当微弱。因此，可能不能达到显著降低 A1c 的要求。

最后，恩格列净作用机制的优越性均是推测，作者提出了几种可能性均超出试验的范围。

还应当指出的是，目前市面上也有除恩格列净外其他的 SGLT2s 抑制剂，所以心血管益处是仅针对恩格列净还是所有的 SGLT2 抑制剂还是未知。同时 FDA 认为 SGLT2 抑制剂可引起酮症酸中毒及其他潜在的问题，包括泌尿道或生殖道感染及肾损伤的风险增加。然而，这些不良事件发生的概率在 EMPA-REG 研究的各组之间无差别。

尽管目前已经获得很多数据，但是关于「二甲双胍强化治疗时必要的联合药物种类」还不能得出明确回答。就目前来说，这些指南中有一点是对的：即个体化治疗，用药因人而异。

这意味着应该以病人为中心，考虑到每位患者的具体需求、目标和健康状况。以后会有越来越多的药物选择可能会使临床医生更加难以抉择，但他们最终仍然应该使糖尿病患者获益。
来源：丁香园

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maitians 发表于 2016-2-26 13:11
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