老年肾衰竭患者药物治疗中的常见问题

老年慢性肾脏疾病患者用药种类较多，经常重复用药，所以要注意药物的相互作用。肾脏对肾毒性药物的易感性增加，要避免肾毒性药物。肾脏病患者的药物吸收、分布、代谢、排泄及活性都可能发生较大改变，用药剂量和方式应随之调整。要根据肾功能、药物代谢途径、治疗方式等调整用药剂量，既避免肾功能受损者因药物蓄积和毒性作用而受到进一步影响，又使药物达到治疗目的，有条件时应进行血浓度监测。

而肾功能不全对药物清除的影响则更大。绝大多数药物主要以原形或代谢产物的形式从尿排出，排泄速度与药物分子量、蛋白结合率及血药浓度有关。药物经小球滤过后，可不同程度被小管重吸收。小管还可排泌药物，属主动转运。肾功能减退时，药物清除半衰期延长，血药浓度升高。药物体内过程复杂、影响因素多，年龄、性别、营养、疾病的严重程度等都影响药动学，须制定个体化治疗，包括剂量及给药方法等。

若是严重的肾功能衰竭患者，就需要接受透析治疗。不论血液透析还是腹膜透析都对药物的清除产生一定的影响。分子量、分子大小及蛋白结合率是影响透析清除率的主要因素。分子量≤1000道尔顿的药物大多可通过弥散透析清除，万古霉素、红霉素等分子量＞1000道尔顿，极少通过常规透析膜。血浆蛋白结合率高者不易通过透析膜。肾功能不全时血浆蛋白结合率下降，使游离状态的药物浓度升高而易为透析清除。药物分布容积小者多分布于血管内，而分布容积大者多在血管外，分布容积小者易被清除。如果药物的透析清除率＞30%，则须在透析中给予补充剂量。另外，透析器和透析液因素对药物的清除都有影响，膜的表面、跨膜压、透析膜的孔径、膜面积和压力差、带正电荷的药物等。如庆大霉素、多西环素可吸附于聚丙烯腈膜上（带正电荷），导致其清除率下降。对于腹膜透析患者，影响药物清除的主要因素有表面积、血流量、孔径、血管疾病等；透析液流量、容量、化学成分、分布、温度等；带电荷溶质的弥散速度较中性溶质慢，离子化的药物反向弥散入血的量较少。以上问题，在给药时都要予以考虑。

此外，肾功能不全对药物的分布也会产生影响。药物在体内的分布主要与药物的脂溶性和血浆蛋白结合率有关，肾衰竭可引起某些药物分布容积的改变。如水肿、腹水增加药物的表观分布容积，脱水减少药物的分布容积。只有游离型药物才有药理活性，肾衰竭时药物蛋白结合率下降，只需较低的总血药物浓度，即可达到疗效。由此可见，在慢性肾功能不全的时候，用药是非常复杂的。

常见药物的毒副作用
临床上，有几类药物需要经常调整用药剂量，否则就容易发生蓄积。首先是抗生素类，主要包括5-氟胞嘧啶、青霉素、头孢菌素的大多数品种、氟喹诺酮类中的氧氟沙星、依诺沙星、诺美沙星等。地高辛以及某些从肾脏排泄的麻醉药，应在手术前请麻醉科会诊。化疗药物如博来霉素、顺铂、环磷酰胺、羟基脲、氨甲喋呤等需减量，而顺铂、卡铂、丝裂霉素、普卡霉素、异环磷酰胺等都有明确的肾脏毒性。对于肾功能尚处在变化过程中的患者，应随肾功能和治疗方式、方法的变化，及时调整药物用量，例如糖尿病肾病或合并糖尿病的慢性肾衰患者，在肾功能轻度损害时，应用双胍类降血糖药物可能不会出现严重低血糖，但如果未能注意到肾功能在进行性恶化，继续使用这类药物，就可能发生顽固性低血糖，甚至因此危及生命。据资料显示，即使已经注意到根据肾功能调整剂量，高年患者因应用抗生素头孢他定、亚胺配能、马斯平以及左旋氧氟沙星等引起抽搐或精神异常者仍相当常见，由此导致病程延长、病情复杂化，甚至死亡。

有肾脏毒性的药物则有以下几类：（1）抗生素，包括常损害类：两性霉素B、新霉素、头孢霉素Ⅱ等；较常损害类：庆大、卡那霉素、链霉素、妥布霉素、丁卡、多粘菌素、万古霉素，磺胺药等；偶见损害类：氨苄青、羧苄青、金霉素、土霉素、头孢霉素（Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ）、利福平等。（2）非类固醇抗炎镇痛药：消炎痛、布洛芬、保泰松、炎痛喜康、阿斯匹林、复方阿斯匹林、非那西汀、安替比林、氨基比林、扑热息痛及甲氧萘酸等。（3）肿瘤化疗药：顺铂、氨甲蝶吟、光辉霉毒、丝裂霉素-C、亚硝基脲类、5-氟尿嘧啶等。（4）抗癫痛药：三甲双酮、苯妥因钠等。（5）麻醉剂：乙醚、甲氧氟烷等。（6）金属及络合剂：青霉胺、依他酸盐等。（7）各种血管造影剂。（8）其它如环抱霉素A、别嘌吟醇、甘露醇等。

在老年人中广泛使用的止痛药，除了肾脏毒性以外还有其他副作用。2005年4月，FDA警示所有非甾体消炎药均有潜在的心血管风险；胃肠道损害如消化不良、恶心和呕吐，糜烂性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡甚至消化道出血；肾损害会导致肾血管收缩，引起缺血性肾损伤、水钠潴留、浮肿、高血压和蛋白尿（偶引起大量蛋白尿）等，甚至肾乳头坏死和急性肾功能衰竭。老年人及有高血压、糖尿病、动脉硬化、心功能不全者、原来就有肾脏病的，用止痛药后更容易发生肾脏损害。肝损害如一过性血清转氨酶升高；皮肤黏膜损害；过敏性皮疹、荨麻疹等、感光过敏和口炎等；神经系统如头痛、头晕、耳鸣、耳聋、视神经炎和球后神经炎；造血系统如血细胞减少；血压升高、心悸及潮红等。

很多老年患者认为中药安全，因而比较随便地自行决定中药疗程，甚至去看偏方，事实上，在各种药物副反应中，中药排名一直位居前三位。虽然肾科医生已经普遍认识到有些中药（如含马兜铃酸的植物药、雷公藤和斑蝥等）具有较强的肾毒性，但临床上因用这些药物导致肾功能恶化者仍时有发生。肾功能严重减退的透析或非透析老年患者，常因服用中药而引起威胁生命的水电解质（尤其是高钾血症）紊乱。

在中药的毒副反应里，特别值得一提的是大家比较熟知的含有马兜铃酸（AA）药物的毒副反应。目前在我国的许多常用复方中药中，常含有不同量的马兜铃属药物，不少非肾科医生，对哪些复方含马兜铃酸不熟悉，不合理应用仍然普遍。文献中报导致中毒或肾损害的种类，首为单味或组方用关木通，次为成药龙胆泻肝丸，以及妇科分清丸和排石冲剂等。未纳入药典但仍在临床上使用的有关药物有茴香桔核丸、甘露消毒丸、耳聋丸、青宁丸、气管炎片、排石冲剂、母乳冲剂。AA的致癌作用明确，如淋巴瘤、肾癌、肝癌、胃癌和肺癌，还可导致输尿管周围纤维化而引起双侧输尿管肾盂积水、主动脉瓣关闭不全。

除含有马兜铃酸的植物药可以引起肾脏毒性以外，还有很多类药物都可以引起肾脏毒性。按药物的种类可分成植物、动物、矿物三类。植物类中药包括木通、厚朴、防己、泽泻、柴胡、草乌、芫花、甘遂、巴豆、芦荟、苦参、雷公藤、益母草、使君子、苦楝皮、苍耳子、牵牛子、马兜铃、天花粉、荆芥、大青叶、山慈菇、千里光、夹竹桃、补骨脂、胖大海、土贝母、千年健、钩藤、昆明山海棠、曼陀罗花、望江子、铁脚威灵仙等。动物类中药如鱼胆、蛇胆、斑蝥、蜈蚣、海马、红娘子等。矿物类中药有砷类(如雄黄、砒霜、砒石、红矾)；含汞类(朱砂、轻粉、升汞)；含铅类(铅丹)和其它矿物类明矾等。在临床工作中，雷公藤、巴豆、芫花（可致溶血性尿毒症）、益母草、鱼胆、斑蝥、苍耳子、草乌、天花粉、土牛膝、棉花子、补骨脂、海马、蜈蚣、蛇毒等引起的损害更为常见。

需要特别强调以下几类肾脏科常见易起副反应的药物，在老年人当中应用更容易产生毒副反应：

（1）糖皮质激素。可诱发和加重感染，或使潜在病灶扩散（如结核）。发生感染时，症状往往被激素的作用掩盖，加之激素治疗可使外周血白细胞计数增多，易与感染所致者相混淆，贻误诊断和治疗。长期应用还导致消化性溃疡、糖尿病、低钾血症，行为与精神异常（以兴奋及失眠最常见），也有表现为妄想、幻觉、抑郁、焦虑、抑郁躁狂或精神分裂，有的可能有自杀倾向。精神失常多见于女性，其发生与用量有关，激素减量或停药后，精神失常往往消失。骨质疏松和骨坏死，故长期使用激素者应预防性应用活性维生素D制剂。其他副作用如伤口愈合障碍、白内障和眼内压升高等。

（2）环磷酰胺。主要包括骨髓抑制，表现为血白细胞、血小板减少。白细胞减少最低点在用药后7～14天，停药7～10天内一般可恢复，用药期间应随访血象。肝毒性，表现为转氨酶升高等，故肝功能障碍者慎用。致肿瘤作用如膀胱癌和急性白血病等。免疫抑制，增加发生感染机会。此外还有出血性膀胱炎及其他不良反应如恶心、呕吐、食欲减退，长期大剂量使用还可引起心脏毒性和肺纤维化。

（3）硫唑嘌呤。它的毒副作用包括造血功能障碍，常见白细胞减少症，偶见贫血及血小板减少。肝毒性，故用药期间要监测肝功能。免疫抑制作用，降低机体抵抗力，易发生各种感染。恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，餐后服药可减少胃肠道反应。过敏反应较少见，一旦发生应立即停药并予相应治疗。

（4）环孢素A。包括肾功能损害，故用药期间应定期随访肾功能。肝功能异常，高血压，胃肠道功能紊乱如食欲减退、恶心、呕吐、腹痛及腹泻。感染，及其他副作用如震颤；多毛；齿龈增生、发热感、肌无力或肌痛、白细胞减少、血小板减少；感觉异常；高血糖、高尿酸血症、高血钾症、低血镁症、贫血、消化性溃疡、水肿、惊厥；应定期测量血药浓度。

（5）吗替麦考酚酯（骁悉）。毒副作用包括白细胞减少症，个别患者可能发生严重粒细胞缺乏。用药后第一个月每周1次进行全血细胞计数，第二和第三个月每月2次，余下的一年中每月1次。增加感染发生率，尤其是增加病毒感染机会。肝脏毒性少见，但有发生严重肝损害的报道。呕吐、腹泻等胃肠道症状。严重肺部反应、肺炎和纤维化均罕见。严重肾功能损害者应减量使用。

（6）安体舒通 (螺内酯) 。主要表现为高钾血症，尤其在进食含高钾饮食、与钾剂或合钾药物、具有减少钾排泄的药物（如ACEI/ARB,NSAID和环孢素）合用以及存在肾功能损害时，发生率更高。在用药前要查血钾，血钾高者禁用，血钾不高者在用药期间也要注意查血钾。本药与具有肾毒性药物合用时肾毒性增加。

（7）氢氯噻嗪(双氢氯噻嗪)。可引起低钾血症和低氯性碱中毒。引起低钠血症、脱水，表现为多尿、口干、烦渴、肌肉痉挛、恶心、呕吐和疲乏无力等。降低糖耐量，升高血糖，糖尿病者慎用。引起高尿酸血症，少数可诱发痛风发作。与抗痛风药合用时，应调整抗痛风药的剂量。老年人应用本类药物较易发生低血压、电解质紊乱和肾功能损害。若有红斑狼疮、胰腺炎、可加重病情或诱发活动的情况需慎用。用药期间应注意尿量，随访检查血电解质、血糖、血尿酸、血肌酐、尿素氮和血压。

（8）呋塞米(速尿)。毒副作用有水和电解质紊乱，如体位性低血压、休克、低钾低氯血症、低氯性碱中毒、低钠血症、低钙血症以及与此有关的口渴、乏力、肌肉酸痛、心律失常等。有低钾血症倾向者，尤其是应用洋地黄类药物或有室性心律失常者应该慎用，有低钾血症或低钾血症倾向时，应注意补钾。大剂量静脉快速注射时可以引起耳鸣、听力障碍，尤其当与其他有耳毒性的药物合用时。少见的副反应有血糖升高、高尿酸血症、过敏反应、头晕、头痛、恶心、腹痛、胰腺炎以及骨髓抑制等。速尿可加重SLE病情或诱发狼疮活动，应慎用。对磺胺药和噻嗪类利尿药过敏者，对本药可能亦过敏，应慎用。

谢谢楼主分享，学习了