从注册角度浅谈如何提高仿制药的质量

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标题 从注册角度浅谈如何提高仿制药的质量
作者 霍秀敏
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正文内容                                     审评三部         霍秀敏



    《药品注册管理办法》中的仿制药是指国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品。其应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。
根据仿制药的定义，其应具有如下特点：该品种已经在国内上市，且在较大的范围内应用于临床治疗，临床应用的安全性和有效性相对明确；有比较成熟的合成方法、处方和制备工艺，以及质量控制标准和质量控制方法。
正是因为仿制药具备以上特点，使得部分注册申请人陷入了仿制药研发的误区，认为研制仿制药比较简单，只要制备出符合国家标准的产品，进行了简单的生物等效性试验，就可以等同于被仿制产品。实际上，要证实仿制药与被仿制药具有相同的治疗作用，一方面要证实仿制药与被仿制药具有相同的安全性，另一方面是要证实仿制药与被仿制药具有相同的有效性。
    根据《药品注册管理办法》，对于注册分类6中的口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18至24例。需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。也就是说，研制常规的仿制药或仿制药制剂，通常不需要进行严格的临床试验，证实仿制药与被仿制药具有相同的治疗作用，主要是通过处方工艺研究确保仿制药与被仿制药质量一致，以及通过生物等效性试验来验证仿制药与被仿制药生物等效来实现。由此看来，如何评价仿制药与被仿制药质量一致并生物等效是提高仿制药质量的关键。现就针对目前仿制药研制过程中存在的问题，根据法规和仿制药的评价要求，从注册角度与大家共同探讨如何提高仿制药的质量。
1  确保仿制药与被仿制药质量一致
    仿制药研发的目的是要替代被仿制药用于相同适应症的治疗，仿制药桥接被仿制药安全性和有效性的前提是仿制药与被仿制药质量一致。仿制药与被仿制药质量一致包含二层意思，一层是物质基础一致，另一层是治疗作用一致。确保仿制药与被仿制药质量一致，主要从以下几个方面考虑：
1.1  充分了解被仿制药的信息，确定仿制药的研究思路
    注册申请人确定要研制某已上市产品，首先要对拟仿制品的有关信息进行充分的调研，包括原料药的合成路线或可能采用的合成路线、制剂的处方或可能采用的处方、制剂的制备工艺或可能采用的制备工艺，以及质量标准情况等，并对获得的信息进行分析，以确定仿制品的研究思路。
1.2  进行全面的仿制药与被仿制药的质量对比研究
    《药品注册管理办法》附件2指出：申请注册分类6的药品，应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究。无法按照国家标准与已上市产品进行质量对比研究的，应按照新药的要求进行质量研究，必要时对国家药品标准项目进行增订和/或修订。
    研制仿制药，通常应采用与被仿制药相同的原料药合成路线、相同的处方和制备工艺，以保证仿制品和被仿制品具有相同的物质基础。但是，注册申请人往往无法获得拟仿制产品的原料药的合成路线、制剂的处方和制备工艺。所以，进行仿制药的研发，最重要的是进行仿制药与被仿制药之间全面的质量对比研究。重点比较安全性指标和影响制剂功能的指标，如杂质、溶出度和释放度等。应进行仿制药与被仿制药中杂质的分布分析（定性、定量分析），比较二者的差异，并分析这种差异对产品质量和安全性的影响；应进行仿制药与被仿制药在多种介质中的溶出曲线或释放曲线研究，比较二者的差异，并分析这种差异对产品质量和安全有效性的影响。
1.3  针对仿制药与被仿制药的质量差异进行进一步的研究
    通过全面的质量对比研究，比较仿制药与被仿制药的质量差异，并分析这种差异对产品质量和安全有效性的影响，然后针对仿制药的质量差异进行进一步的研究。
    如果质量对比研究结果显示，仿制药与被仿制药中的杂质的种类和含量一致、仿制药与被仿制药在多种介质中的溶出曲线或释放曲线一致，则可以认为仿制药与被仿制药的物质基础一致，体外质量控制研究已经完成；治疗作用一致则通过后续的人体生物等效性试验来验证，要求仿制药与被仿制药在相同的试验条件下，服用相同的剂量，其活性成分的吸收程度和速度的差异无统计意义。
    如果质量对比研究结果显示，仿制药与被仿制药中的杂质的种类和含量不一致、仿制药与被仿制药在多种介质中的溶出曲线或释放曲线存在差异，则要分析是产生了新的杂质（杂质种类变化），还是杂质含量发生了变化，或是处方工艺导致仿制药的溶出或释放行为的不同；然后，针对仿制药的质量差异进行进一步的研究。
    如果仿制药产生了新的杂质，则要对新的杂质进行定性，分析其是否含有毒性结构和/或毒性官能团；如果新的杂质含有毒性结构和/或毒性官能团，可能为毒性杂质，则应尽量在工艺中去除或根据其毒性研究结果在质量标准中进行严格控制。如果新的杂质不含毒性结构和/或毒性官能团，则应按照ICH的指导原则进行严格控制。如果仿制药未产生新的杂质，只是杂质的含量发生了变化，则应优化工艺降低杂质的含量。如果仿制药与被仿制药在多种介质中的溶出曲线或释放曲线存在差异，则应以溶出度或释放度为考察指标，重新对仿制药的处方工艺进行研究，直至仿制药与被仿制药在多种介质中的溶出或释放行为一致为止。在确认仿制药与被仿制药的质量一致后，进行人体生物等效性试验验证治疗作用一致。
1.4  进行充分的工艺放大研究，确保上市产品与临床批样品质量一致
    仿制药与创新药不同，其目标化合物制成的制剂已经在较大的范围内应用于临床治疗，临床应用的安全性和有效性相对明确；仿制药的临床试验风险较小；所以，仿制药进行质量研究和临床试验应采用中试以上规模的样品。
    为了使进行质量研究和临床试验的样品具有代表性，可以代表将来上市产品的质量，仿制药在临床前就应对工艺放大进行充分的研究和初步的验证，以确保上市产品与临床批样品质量一致。
2  对照品、参比制剂的选择是提高仿制药质量的关键
    《药品注册管理办法》第七十四条指出：仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。
由于历史原因，已上市同品种的质量存在一定的差异，某些注册申请人不加调研随意选取拟仿制对照品或参比制剂进行仿制品的质量控制研究和临床试验，有时其选取的对照品或参比制剂本身的安全性、有效性和质量可控性的研究尚且不够充分。如果选取安全性、有效性和质量可控性研究尚且不够充分的上市品作为拟仿制对照品或参比制剂，则会导致仿制药偏离原创药的质量越来越远，其安全有效性无法得到保障。另外，如果选取多种参比制剂，则会因参比制剂不同导致各仿制品之间发生显著的质量差异。所以，拟仿制对照品或参比制剂应选择经过严格、规范的临床前研究、临床试验和质量可控性研究的上市品；一般应选择原创药。
3  注重生产过程、原辅料来源和质量的控制
    注册申请人进行了充分的质量控制研究和工艺放大研究，以及临床试验；但是，研究工作做得再细致，要真正做到进入病人体内的是合格、有效、安全的药品，保证每一批产品的质量一致，只能从生产工艺的一致性和严格的管理入手。也就是说，对生产过程、原辅料来源和质量的控制，在某种程度上比研究工作更重要。
    《药品注册管理办法》第七十七条指出：省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3批样品，送药品检验所检验。
    《药品注册管理办法》规定在批准前进行注册现场检查，主要是确认注册申请人能够按照其申报的处方工艺生产出符合预先制定的质量标准的产品。能够按照申报的处方工艺生产出符合预先制定的质量标准的产品，确保上市产品与临床批样品具有相同的质量、疗效和安全性，重点是对整个生产过程、原辅料来源和质量的控制。
以原辅料的质量控制为例，申报注册时需提供原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等复印件；提供辅料的生产厂、质量标准和检验报告等复印件。在药品生产批件中注明制剂所用原料药的供应商、质量标准；处方中使用的特殊辅料的来源和执行标准。目的是要求企业对原辅料的供应商进行资格认定，固定原辅料的来源和质量，包括固定原辅料的工艺流程、复检流程和贮藏时间等，在严格生产过程控制的基础上，生产出质量一致的产品。
以上是本人对提高仿制药质量的思考，希望与大家探讨，共同促进我国仿制药质量的提高，让患者用上高质量的仿制药。

学习永无止境{:05:}

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