发布日期20121225
栏目化药药物评价>>化药质量控制
标题注射剂灭菌/除菌工艺验证基本要求及CTD主要研究信息汇总表相关部分撰写建议
作者石靖 高杨 蒋煜 张玉琥 李雪梅 张星一 许真玉
部门化药药学二部
正文内容 我部在审评申请人按照CTD格式提交的申报资料的过程中，发现各申请人的研究内容以及申报资料的整理有较大的差别，本文主要针对注射剂的灭菌/除菌工艺验证部分，结合审评中遇到的问题，对该部分的基本要求，以及CTD主要研究信息汇总表相应内容的撰写，提供一些建议，供申请人参考。需要说明的是，对于注射剂，按照CTD格式整理申报资料时，3.2.P.3.5部分包括工艺验证资料和灭菌/除菌工艺验证资料两部分，本品仅针对灭菌/除菌工艺验证部分进行阐释。
（一）注射剂灭菌/除菌工艺验证的基本要求
申请人应在申报资料的3.2.P.3.5部分提供完整的带有签名和版本号的灭菌/除菌工艺验证方案和验证报告，包括验证的内容、详细的验证数据和结果、验证结论等。由于验证方案和验证报告通常为完整的两份报告，内容较多，可以以申报资料附件的形式提供。目前存在的主要问题是申报资料中仅提供简单的验证工作的总结，未提供完整的验证方案和验证报告，需申请人关注。
注射剂按照工艺通常可以分为终端灭菌工艺产品和无菌生产工艺产品，其灭菌/除菌无菌工艺验证的内容也有较大的差别。下面分别针对终端灭菌工艺产品和无菌生产工艺产品进行阐述。
1、终端灭菌产品的灭菌工艺验证
1）热分布试验
热分布试验考察灭菌过程中灭菌柜各个不同位置的温差状况，为下一步的热穿透试验提供数据支持。热分布考察通常分为空载热分布和装载热分布考察，需连续进行三个批次，以保证数据的重现性。热分布试验主要包括：探头分布情况；灭菌温度和时间的设置；装载方式和所用样品情况；空载条件下最高温度和最低温度的最大波动数据，冷点的位置和温度；装载条件下最高温度和最低温度的最大波动数据，最冷点和最低温度；试验结论等。
装载热分布试验中应说明所用样品批号、批量、装载方式等。如未采用申报产品进行装载热分布考察，应明确说明试验所采用的样品的名称、组成、规格、包装形式、装载方式，并评估所采用的样品和装载方式是否能充分反映样品的实际情况。
2）热穿透试验
热穿透试验是考察灭菌柜和灭菌程序对待灭菌产品适用性的一项试验，因此热穿透试验一般应采用拟申报的产品进行，并明确产品的批号、批量和装载方式。
在热穿透试验中，温度探头应插入待灭菌产品中，插有温度探头的产品的安放位置包括热分布试验确定的冷点和高温点。热穿透试验中除了关注上述热分布考察的内容外，还需关注温度探头的安放方式，灭菌过程的最大F0值、最小F0值、平均F0值等。
3）微生物挑战试验
应明确微生物挑战试验所采用的生物指示剂的来源、种类、规格（D值与菌数量）、试验结果，应说明试验中所采用的生物指示剂的耐热性及数量对灭菌工艺是否构成必要的挑战。生物指示剂的耐热性应大于生产环境和产品中常见污染菌的耐热性。
4）灭菌前微生物负荷的控制
除了对灭菌过程的监控外，还应该说明灭菌步骤之前采取了哪些措施监控药液的微生物负荷，并提供相关的验证数据；应提供灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的监控方法与测定结果；药物溶液在灭菌前的最长放置时间等等。
按照目前的技术要求，对于采用终端灭菌工艺的产品，如采用过度杀灭灭菌法，在验证工作中应该重点关注热分布和热穿透的考察，如采用残存概率灭菌法，除了考察热分布和热穿透以外，还应该关注微生物挑战试验和灭菌前微生物负荷的控制。
2、无菌生产工艺产品的无菌工艺验证
1）培养基模拟灌装试验
培养基模拟灌装试验是除菌过滤产品验证的关键部分，培养基灌装试验报告主要包括灌装试验进行的时间、培养基种类、灌装批次、灌装量、灌装时的具体工艺参数、检验结果等基本信息。培养基模拟灌装试验的设计应考虑实际生产的最差条件，应评估试验设计能否涵盖拟申报品种生产过程中的各种情况。
2）过滤系统的验证
应提供过滤除菌系统和过滤除菌步骤的具体信息，包括：除菌过滤系统的基本信息（供应商、过滤器种类和型号等）；除菌过滤步骤的具体工艺参数；过滤系统使用期限（如批次或过滤液的体积等）；过滤前药液微生物负荷情况；过滤开始至灌封结束药液放置时间等。
应进行过滤除菌系统适应性的验证，主要包括：①过滤前后的滤膜完整性测试，包括具体测定方法和结果；②微生物截留试验：挑战微生物情况（种类、用量）、过滤的具体操作（过滤时间、温度、压力、流速等）、截留过滤器、试验结果；③相容性研究：对于普通的溶液型注射液，可说明滤器供应商是否进行了滤器相容性研究，并提供供应商总结性的报告；对于特殊的注射液，如脂肪乳注射液等，应单独进行药液与滤器的相容性研究。
对于采用无菌生产工艺的产品，如采用过滤除菌工艺，在验证工作中应该重点关注培养基模拟灌装试验和过滤系统的验证，如采用无菌分装工艺，在验证工作中重点关注培养基模拟灌装试验
（二）CTD主要研究信息汇总表中相关内容撰写的建议
完整的灭菌/除菌工艺验证方案和验证报告应该作为申报资料的一部分进行提交，在CTD主要研究信息汇总表中的“2.3.P.3.4 工艺验证和/或评估”中，应对验证工作的重点内容进行总结，除了说明验证报告/方案的名称、版本号以外，总结的内容应包含 ①各项验证工作中所采用的样品的情况；②验证涉及的关键项目和可接受的范围；③验证主要结果和结论；④偏差的出现。总结应简练、明确、篇幅不宜过长，可以表格的形式表述，也可以采用文字简述的方式。下面提供两个汇总表撰写示例作为参考，申请人在实际工作时，应根据申报产品的特性酌情对总结内容进行调整。
例1：残存概率灭菌法的灭菌工艺验证总结
本品灭菌条件为XXXX，实际生产时的满载装量为XXX。采用批号为XXXX的样品进行了灭菌工艺验证，热分布/热穿透试验在XXXX条件下进行，具体装载方式和探头分布为XXX。（如果热分布/热穿透试验未采用申报产品进行，应说明热分布/热穿透试验所采用的样品的具体信息和采用该样品的合理性）
验证结果如下：
验证内容
例2：除菌过滤工艺的无菌工艺验证总结。
进行了X批培养基模拟灌装试验，批号分别为为XXXXX，批量为XXXXX支，采用XXX培养基，灌装规格为XX，总灌装时间XX，考虑的最差条件如XX、XX、XX，结果XXXX。
本品的除菌过滤采用XXX滤器，材质为XXX，型号为XXX，实际生产XX更换一次。相容性试验已经由供应商XXX完成，详细内容/报告见附件X；微生物截留试验采用XXX为挑战菌，试验条件是XXXXX，结果XXXXX；滤器的完整性测试采用XXXX法，控制限度为XXXX，日常生产中监测安排为XXXXX。
备注http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=312896
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