临床用药常识交流之三十五：血管紧张素转换酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂作用...

           上期留下话题：对高血压者如何选用中药？，感谢大家积极参与讨论，其中早蕨之舞、峰回路转、☆shaka☆、一叶一如来为我们提供了很好的资料，使我们从中医辨证、分类、治疗及保健上对高血压病有了全面的了解，感谢以上几位，本期在总结了大家知识点的基础上，对上期问题（临床用药常识交流之三十四：对高血压如何选用中药
http://www.yaoq.net/forum.php?mod=viewthread&tid=940503&fromuid=21701）做了如下解答（回复可见上期答案）：
      

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      血管紧张素转换酶抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂经常用于高血压心脏病，两种药有什么异同呢？
      你知道上述两种药的作用机理各是什么吗？
      上述两种药的适应症是什么，各有何特点呢？
      他们的禁忌症你知道是什么吗？
      在临床应用中各有何特点呢？   
      欢迎大家积极参与讨论。
附：临床用药常识交流【导航贴】
http://www.yaoq.net/forum.php?mod=viewthread&tid=819902&fromuid=21701

血管紧张素转换酶抑制剂作用机理：抑制血管紧张素转化酶，阻止血管紧张素I转化为血管紧张素II，从而扩张血管，达到治疗心力衰竭和高血压的目的。
血管紧张素II受体拮抗剂作用机理:直接阻止血管紧张素II与其受体结合，从而扩张血管，达到治疗心力衰竭和高血压的目的。

血管紧张素转换酶抑制适应症：充血性心力衰竭、心肌梗死、左心室肥厚，左室功能不全、非糖尿病肾病、1型糖尿病肾病，蛋白尿 。                  
禁忌症:妊娠，高血钾，双侧肾动脉狭窄。

血管紧张素II受体拮抗剂适应症：2型糖尿病肾病、蛋白尿 、糖尿病微量白蛋白尿，左室肥厚、ACEI所致咳嗽。
禁忌症：妊娠，高血钾，双侧肾动脉狭窄。

血管紧张素转换酶抑制临床应用特点：常与利尿药、地高辛合用，是治疗心力衰竭的基础药物，同时适用于各型高血压，轻、中度高血压或肾性高血压的首选药物之一。
血管紧张素II受体拮抗剂临床应用特点：抗心力衰竭作用与ACEI 相似，但不增加缓激肽水平，显著减轻咳嗽、血管神经性水肿等副作用，常用于不能耐受ACEI 的心力衰竭患者。能用于各型高血压治疗，对高血压、糖尿病合并肾功能不全患者有保护作用，可用于高尿酸血症，促进尿酸排泄。

    血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)能抑制血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ。此类药物可用于治疗高血压，特别适用于患有慢性充血性心力衰竭(CHF)、左心室功能障碍(LVD)或糖尿病的高血压病人。ACEI能引起动脉和静脉的扩张，不仅使血压降低，而且对患CHF的病人的前负荷和后负荷都有较好的效果。ACEI可以单独使用，也可以与其他降压药联合使用。
   长期使用ACEI会造成肾素和缓激肽的积累。缓激肽除降压作用外，还是一种炎症肽。血管紧张素Ⅱ拮受体抗剂能直接拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，不会影响缓激肽的水平。

血管紧张素受体拮抗剂（ARB）
一、作用机理
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的活性激素是血管紧张素II，是由血管紧张素I在血管紧张素转换酶（ACE）作用下形成的。血管紧张素II是一种强力缩血管物质，具有直接的升压效应，同时还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮分泌。血管紧张素（Ang II）II受体拮抗剂，它选择性作用于AT1受体亚型，血管紧张素II的已知作用就是由AT1受体亚型引起的。血管紧张素II受体拮抗剂对ACE没有抑制作用，不引起缓激肽或P 物质的潴留，所以不会引起咳嗽。
二、适应证
主要用于临床高血压病及其他心肾疾病的治疗。

四、不良反应
（1）血管性水肿:有时出现面部,口唇,舌,咽,喉头等水肿为症状的血管性水肿,应进行仔细的观察,见到异常时,停止用药,并进行适当处理.
（2）晕厥和失去意识:过度的降压可能引起晕厥和暂时性失去意识.在这种情况下,应停止服药,并进行适当处理.特别是正进行血液透析的患者,严格进行限盐疗法的患者,最近开始服用利尿降压药的患者,可能会出现血压的迅速降低.因此,这些患者使用本药治疗应从较低的剂量开始服用.如有必要增加剂量,应密切观察患者情况,缓慢进行.
（3）急性肾功能衰竭:可能会出现急性肾功能衰竭,应密切观察患者情况.如发现异常,应停止服药,并进行适当处理.
（4）高血钾患者:鉴于可能会出现高血钾,应密切观察患者情况.如发现异常,应停止服药,并进行适当处理.
（5）肝功能恶化或黄疸:鉴于可能会出现AST(GOT),ALT(GPTO,γ-GTP)等值升高的肝功能障碍或黄疸,应密切观察患者情况.如发现异常,应停止服药,并进行适当处理.
（6）粒细胞缺乏症:可能会出现粒细胞缺乏症,应密切观察患者情况.如发现异常,应停止服药,并进行适当处理.
（7）横纹肌溶解:可能会出现如表现为肌痛,虚弱,CK增加,血中和尿中的肌球蛋白.如出现上述情况,应停止服药,并进行适当处理.
（8）间质性肺炎:可能会出现伴有发热,咳嗽,呼吸困难,胸部X-线检查异常等表现的间质性肺炎.如出现上述情况,应停止服药,并进行适当处理,如用肾上腺皮质激素治疗.
五、禁忌证
(1)对本制剂的成分有过敏史的患者.
(2)妊娠或可能妊娠的妇女(参照【孕妇及哺乳期妇女用药】项).
(3)严重肝,肾功能不全或胆汁淤滞患者.
六、注意事项
1.慎重用药(对下列患者应慎重用药)
(1)有双侧或单侧肾动脉狭窄的患者(见2重要的基本注意事项).
(2)有高血钾的患者(见2重要的基本注意事项).
(3)有肝功能障碍的患者(有可能使肝功能恶化.并且,据推测活性代谢物坎地沙坦的清除率降低,因此应从小剂量开始服用,慎重用药(参照【药代动力学】).
(4)有严重肾功能障碍的患者(由于过度降压,有可能使肾功能恶化,因此1日1次,从2mg开始服用,慎重用药).
(5)有药物过敏史的患者.
(6)老年患者(参照【老年患者用药】项).
(7)肾移植:对于近期做过肾脏移植手术的病人,尚未有本品用药经验.
(8)大动脉和左房室瓣狭窄(阻塞性心肌肥大症):使用其他血管扩张剂的患者,患者血液动力学相关的大动脉或左房室瓣狭窄或者阻塞性心肌肥大症的病人特别慎用.
(9)轻,中度肾上腺皮质激素过多症:轻,中度肾上腺皮质过多症患者,对于抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统起作用的降压药物通常没有反应,因此不主张服用本品.

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）
一、药物作用机理
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）是通过竞争性抑制血管紧张素转换酶(ACE)而发挥作用的一类药物。其降压作用主要通过抑制血管紧张素转换酶，阻止血液及组织中血管紧张素Ⅱ的形成而实现。血管紧张素Ⅱ是体内最强的缩血管物质，且能促进醛固酮分泌，导致水、钠潴留及促进细胞肥大、增生，与高血压及心肌肥厚等疾病的形成具有密切关系。本品的降压作用尚与下列因素有关：
①抑制激肽酶Ⅱ，延长缓激肽的扩血管作用；
②增加前列腺素释放；
③直接抑制血管紧张素Ⅱ增加血管对神经兴奋所致收缩反应的作用；
④大剂量时可抑制突触前去甲肾上腺素的释放。在心力衰竭者本品能明显降低外周血管阻力、肺毛细血管楔嵌压及肺血管阻力，增加心输出量及运动耐受时间。
二、药物适应证
本品用于轻、中、重度高血压病、顽固性高血压、肾血管性高血压、慢性肾衰所致高血压，尤其对高肾素型高血压，本品疗效最佳，因其疗效显著，适用范围广，现为高血压病治疗中的首选药物。


四、慎用或和禁用的情况
（一）慎用的情况
(1)本品能通过胎盘。在人体研究尚不充分，但在家兔或大鼠中有致死胎者，故孕妇应用必须权衡利弊。
(2)本品可排入乳汁，其浓度约为母体血药浓度的 1％，故授乳妇女应用必须权衡利弊。
(3)曾有报告本品在婴儿可引起血压过度与持久降低伴少尿与抽搐，故应用本品仅限于其他降压治疗无效者。
(4)老年人对降压作用较敏感，应用本品须酌减剂量。
(5)下列情况慎用本品：①自身免疫性疾病如严重系统性红斑狼疮，此时白细胞或粒细胞减少的机会增多；②骨髓抑制；③脑动脉或冠状动脉供血不足，可因血压降低而缺血加剧；④血钾过高；⑤肾功能障碍而致血钾增高、白细胞及粒细胞减少，并使本品潴留；⑥主动脉瓣狭窄，此时可能使冠状动脉灌注减少；⑦严格饮食限制钠盐或进行透析者，此时首剂本品可能发生突然而严重的低血压。
（二）禁用的情况
（1）过敏体质忌用.
（2）严重自身免疫性疾病患者、孕妇及哺乳期妇女禁用。
（3）孤立肾或双侧肾脏疾病引起的高血压不宜使用本品。肾功能严重减退者慎用。
（4）肾动脉狭窄患者禁用。
五、服用此类药的一些说明
①给药剂量须循个体化原则，按疗效而予以调整；
②本品的降压作用在立位与卧位相同，无体位性低血压反应；
③开始用本品前建议停用其他降压药1周；
④对恶性或重度高血压，在停用其他药物后立即给本品最小剂量，在密切观察下每 24小时递增剂量，直到疗效充分或达最大剂量；
⑤在手术或麻醉时用本品发生低血压，可用扩容纠正；
⑥肾功能差者应采用小剂量或减少给药次数，缓慢递增；若须同时用利尿药，建议用呋塞米而不用噻嗪类，血尿素氮和肌酐增高时，将本品减量或同时停用利尿药；
⑦用本品时蛋白尿若渐增多，暂停用本品或减少用量；
⑧用本品时若白细胞计数过低，暂停用本品可以恢复；
⑨用本品治疗心力衰竭，无液体潴留，并使血醛固酮水平降低，为其优点，但须注意降压反应；
⑩最好在餐前 1小时服用本品。
六、不良反应
(1)较常见的有：①咳嗽；②皮疹，可能伴有瘙痒和发热，常发生于治疗 4周内，呈斑丘疹或荨麻疹，减药或停药、或给抗组胺药后消失，7—10％伴嗜酸性细胞增多，或抗核抗体阳性；③心悸、心动过速、胸痛；④味觉迟钝。
(2)较少见的有：①蛋白尿(指尿中蛋白每天＞1g)，常发生于治疗开始 8个月内，其中 1/4呈肾病综合征，但蛋白尿在 6个月内渐减少，疗程不受影响；②眩晕、头痛、昏厥。由低血压引起，尤其在缺钠或血容量不足者；③血管性水肿，见于面部及手脚；④心率快而不齐。
(3)少见的有：白细胞与粒细胞减少，有发热、寒战，白细胞减少与剂量相关，治疗开始后3—12周出现，以10—30天最显著，停药后持续 2局。逾量可致低血压，应立即停药，并扩容以纠正，在成人还可用血液透析清除。
七、相互作用
(1)与利尿药同用可致严重低血压，故原用利尿药者宜停药或减量，本品开始用小剂量，逐渐调整剂量。
(2)与其他扩血管药同用可能致低血压，如拟合用，应从小剂量开始。
(3)与潴钾药物如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利(amiloride)同用可能引起血钾过高。
(4)与内源性前列腺素合成抑制剂如吲哚美辛同用，将使本品降压作用减弱。
(5)与其他降压药合用，降压作用加强，以引起肾素释出或影响交感活性的药物呈相加作用，β阻滞药呈小于相加的作用。
本品与利尿药、钙拮抗药等降压药合用具协同降压作用，但同时发生低血压的可能性亦增加。与保钾利尿药或补钾药物合用能使血钾过度升高，与肼屈嗪合用使出现免疫功能异常的危险性增大。
消炎痛可使此药的降压作用消失。制酸药及食物可降低它在体内的利用。丙磺舒抑制肾脏排泄此药。

ARB与ACEI的比较：
1、ARB阻滞AgII更直接、完全（阻滞ACE和非ACE途径产生的AgII与AT1受体结合）。
2、用ARB后，血清AgII水平上升，和AT2受体结合加强，可能发挥有利作用。
3、ARB对缓激肽代谢无影响，不增加缓激肽。

血管紧张素转换酶抑制剂的临床应用：
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）卡托普利，第二代依拉普利、赖诺普利、西拉普利、雷米普利、培哚普利、福辛普利等是治疗心血管疾病的重要药物，有许多独特而广泛的作用和广阔的应用前途。该类药与血管紧张素转化酶作用，减弱或消除了血管紧张素Ⅱ的缩血管与升高血压的作用，该类药物又能抑制缓激肽的降解，延长并增强了缓激肽的舒血管作用，该类药物还能减少醛固酮的释放与生成，降低抗利尿激素水平，减轻了水、钠潴留与心脏的负荷，又能通过降低交感神经兴奋性及去甲肾上腺素释放，增加前列环素的释放与生成而增加其扩血管作用 ［1］  。近年来随着对肾素-血管紧张素-醛固酮系统调节体内神经、内分泌及对血压作用的影响认识的深入，ACEI应用指征逐渐扩大，除对高血压，心衰有确切的疗效外还能减缓动脉硬化的发展，逆转高血压诱导的左心室肥大及改善对肾血流动力学而引入肾脏疾病领域的治疗。
　　（1）治疗高血压 ［2～4］  。肾缺血时刺激肾小球入球动脉上的球旁细胞分泌肾素，肾素对肝脏合成的血管紧张素原起作用形成血管紧张素Ⅰ，在血管紧张素转化酶的作用下，形成血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ有强烈的收缩血管作用，其收缩血管作用是肾上腺素的10～20倍。血管紧张素Ⅱ还可使肾上腺皮质球状带分泌醛固酮，促使水、钠潴留，最终产生高血压。肾素-血管紧张素-醛固酮系统对高血压的发生、发展作用是多方面的。ACEI用药后外周血管扩张，总外周阻力降低，血压下降，在降压同时不减少心、脑、肾等重要器官的血流量，不干扰交感神经反射功能，不引起体位性低血压，对高肾素及正常肾素高血压的降压效果显著，对低肾素高血压也有降压效果，长期应用可使左心室肥厚退缩，一般用药15min见效，1～2h达高峰。
　　（2）治疗心衰 ［1，4］  。引起心衰的原因很多，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，使血管收缩，心肌正性肌力作用增强，促交感神经末梢释放去甲肾上腺素，促交感神经末梢释放去甲肾上腺素，促醛固酮和血管加压素分泌增加，促肾上腺产生去氧皮质酮，促缓激肽释放降解，使潴钠排钾，水、钠潴留，这些结果使心肌肥厚伴心肌细胞凋亡，血管收缩，循环血容量增加使心衰发生并逐渐加重，ACEI通过降低血管紧张素Ⅱ和醛固酮等作用使心脏前后负荷减轻，使外周血管和冠状血管阻力降低，增加冠脉血供，使心肌纤维化减少，心肌细胞凋亡减慢。用于治疗顽固性心衰和无症状性心衰，对使用洋地黄、利尿剂和血管扩张剂无效的心衰病人也有很好的疗效。
　　（3）治疗肾小球疾病 ［5～7］  。影响肾小球疾病预后的一个独立因素是蛋白尿，长期大量蛋白尿除造成低蛋白血症外，还可造成肾小球和肾小管的毒性和炎症反应。长期高血压和肾小球内压增高均可损伤肾功能，是影响各种肾小球疾病预后的一个重要因素，降低系统血压和肾小球内压可以有效的缓解肾脏疾病的进展。ACEI可以通过降低系统血压和肾内血压，改善肾小球滤过膜的通透性，减少蛋白尿的排出、抑制肾组织细胞的硬化过程，包括系膜细胞、内皮细胞和小管上皮细胞以及间质成纤维细胞增殖，分泌趋化因子、炎症因子和促纤维因子，从而抑制肾组织炎症反应和硬化，多数病人在用药4～5天后蛋白尿减少，长期用药可降低蛋白尿45%。
　　（4）副作用 ［8］  。该类药物不良反应轻，特别是不含巯基的第二代如依拉普利、赖诺普利、西拉普利等。①与血管紧张素Ⅱ、醛固酮生成受阻有关的副作用有低血压，一时性蛋白尿，高血钾、窦性心动过缓、头痛等，随着用药时间延长这些副作用很快消失，一般不用处理。②与缓激肽、前列腺素活化有关的副作用有血管神经性水肿，咽不适，刺激性干咳、声嘶、呃逆等，血管神经性水肿要及时停药，刺激性干咳常见，随着用药时间延长可减轻消失。③与药物结构有关的副作用。卡托普利含有巯基可引起粒细胞减少，味觉减退或丧失，过敏性皮炎，一过性蛋白尿，皮肤瘙痒、发热等。依拉普利等第二代ACEI不含巯基没有这方面副作用。④其他。脱发、男性乳房发育、畸胎等。
　　 轻的副作用可以继续服药或减量服药，重的副作用应停药并对症治疗。孕妇及婴幼儿或过敏体质者慎用。
　　（5）用量用法:卡托普利25mg/次，3次/日，饭前服用，可以逐渐增大剂量，最大量为450mg/日。依拉普利10～20mg/日，单次或分2次服用，视病情调整剂量40mg/日。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的临床应用：
1.AT1受体拮抗剂（ARB）药理作用及特性
    目前ARB分三类：二苯四咪唑类AT1受体亚型拮抗剂，以氯沙坦（losartan）为代表有坎替沙坦（candesartan）、伊贝沙坦（erbesartan）、iCID8731、 FK739、SC～52458等；非二苯四咪唑类AT1受体亚型拮抗剂，以依普沙坦（eprosartan）为代表的有B1BR～277l;非杂环类AT1受体亚型拮抗剂，以缬沙坦（valsartan）为代表。
    目前研究与应用最早与最多的是氯沙坦，其次是缬沙坦。各种AT1受体拮抗剂的临床前药理作用大体相似。阻滞AT1的特异性相同，但拮抗AT1的强度、选择性作用AT1与AT2的比值、化学活性物质不尽相同。根据检测条件，选择性阻滞AT1受体较AT2受体的强度比值各个沙坦类药物都在1 000倍以上，缬沙坦最强，在人子宫肌层对AT1较对AT2受体亲和力强3 000倍。化学活性有的是母体，有的是代谢物。氯沙坦的特点为母体及其代谢物E～3174都有活性，且E～3174 AT1受体亚型亲和力强于母体10倍，作用强度也大15倍～20倍，清除半衰期（t1/2β）亦较母体明显延长。
    2.AT1受体拮抗剂的临床应用
    2.1 高血压病
    以氯沙坦治疗高血压病已有很多研究。但多项安慰剂对照研究中，氯沙坦50 mg/d～100 mg/d，4周～12周对轻中度高血压有明显降压作用。以谷值舒张压（DBP）<90 mmHg（1 mmHg=O.133 KPa）或DBP≥90 mmHg而试验结束时下降≥10 mmHg为有效，则治疗8周末血压下降9.2～9.9/5.2～6.4 mmHg者有效率为41%～54%，12周末血压下降9.1～19.0/9.1～14.0 mmHg者有效率为50%～76%。对严重高血压患者治疗12周后部分患者仍可保持疗效，但多数需并用利尿剂或其他降压药物。
    氯沙坦的降压幅度与有效率亦曾与很多标准降压药物作过对比研究，包括β?受体阻滞剂氨酰心安，利尿剂氯噻嗪（双氢克尿噻），钙拮抗剂缓释非洛地平，控释硝苯吡啶及氨氯地平，血管紧张素转换酶抑制剂依那普利、赖诺普利等，其降压幅度与这些标准降压药物大体相同。在一项132例老年高血压病患者中，氯沙坦使DBP平均下降13 mmHg，而缓释非洛地平为14 mmHg，降压有效率氯沙坦组为69%，非洛地平组为76%，P>0.05。一项63个中心参加的瑞典、芬兰、澳大利亚轻中度高血压898例随机双盲氯沙坦与氨氯地平的降压效果与药物耐受性的研究，为期12周，结果降压有效性在氯沙坦50 mg/d～100 mg/d组与氯沙坦50 mg/d+氯噻嗪12.5 mg组及氨氯地平5 mg/d～10 mg/d组均相仿；但以精神性感觉记分（PGWB）评定生活质量则氯沙坦两组明显改善，氨氯地平组改善较少；药物有关的副作用特别是踝部水肿及其他不适发生率，氨氯地平从基线时8.4%及23.3%分别增至30.6%（P<0.001）及33.1%（P=0.002），而氯沙坦两组与其基线值相比差异无显着性。在一项400例高血压病患者中比较氯沙坦与依那普利的研究，测血压谷值、降压幅度及有效率之间差别无显着性，氯沙坦的降压效应在治疗l周内出现。另一组576例高血压患者随机双盲平行对照比较氯沙坦与依那普利的研究中，氯沙坦150 mg/d或依那普利20 mg/d，在治疗1周～2周内血压明显下降，最大降压在加量后3周～6周。同样，在比较氯沙坦与氨酰心氨治疗轻中度高血压患者时，观察到氯沙坦的降压效应在6周时达到平台，12周时并无更多的血压下降。
    对严重高血压的治疗，用氯沙坦多需与氯噻嗪或其他降压药物联用。一项179例严重高血压研究中，氯沙坦50 mg/d在12周时，22%仍可单药维持降压疗效，30%需联用氯噻嗪（2.5 mg/d～25 mg/d），46%需加非洛地平或氨酰心氨或二者同用，2%加其他药物。所有患者血压下降26/19 mmHg。
    缬沙坦对轻中度高血压治疗亦与多种其他降压药物作过比较研究，大多是ACEI、氯噻嗪、氨氯地平、氨酰心氨及另一种ARB氯沙坦。两种沙坦类药物氯沙坦与缬沙坦降压效果的比较，差异无显着性。沙坦类药物常见副作用为头痛3.6%，头晕2.9%，无力或疲乏2.6%，突然停药无反跳现象，偶有肝功能异常及高血钾症。缬沙坦40 mg/d～160 mg/d 2 316例与安慰剂888例相比较，头痛头晕及疲劳约增多1%，差别无统计学意义。
    2.2 心力衰竭
    已有研究证实阻断RAS作用在治疗心力衰竭上有重要意义。因此，有试用ARB治疗心力衰竭。据Crozier等用不同剂量氯沙坦（2.5 mg/d、10 mg/d、25 mg/d和50 mg/d）治疗134例心力衰竭患者的血流动力学研究，服药12周后与安慰剂组相比，肺毛细血管压显着下降（P<0.05），血压及血管阻力下降最佳为氯沙坦50 mg/d组、25 mg/d组及10 mg/d组无效，心率及心排血量12周后也有明显变化，以25 mg/d～50 mg/d组作用明显。据Pitt等报道65岁以上心力衰竭随访1年多的患者722例，比较氯沙坦和卡托普利对病死率的影响（ELITE-I），结果死亡或（和）心力衰竭住院氯沙坦组为9.4%，卡托普利组为13.2%，危险性下降32%，（P=0.075）。危险性下降主要由于各种原因的病死率下降，氯沙坦组病死率4.8%，卡托普利组8.7%，危险性降低46%（P=0.035）。氯沙坦优于卡托普利的解释，可能由于氯沙坦在AT1受体水平能更有效地阻断AngⅡ。因AngⅡ对心脏有多种有害影响，包括增加交感神经活性、促进内皮功能恶化、纤维化及心肌肥厚，拮抗其中某些影响可能对ELITE-I中临床效果有关。另外，Dahlof指出心力衰竭时AT2受体表达增强，氯沙坦的临床益处可能来自AT2受体亚型失去作用所致。ELITE-I试验中氯沙坦组猝死减少也可能与氯沙坦的抗心律失常效应等其他效应有关。为验证这种设想，更大规模的ELITE-Ⅱ试验入选1 000例的国际临床试验亦已启动。
    2.3 保护肾功能，延缓肾脏病进展
    现已认识到ATⅡ在高血压肾脏损害特别是糖尿病肾病恶化中起重要作用，ATⅡ介导的肾小球小动脉的收缩，导致肾小球毛细血管性高血压，并通过其他机制损害肾脏，包括升高肾小球压力而增加系膜巨分子流入，刺激细胞因子及系膜基质的扩张，AngⅡ还增加蛋白尿。因此，应用ARB具有明显的肾脏保护效应，特别是对糖尿病性肾病的恶化有逆转作用。抑制ATⅡ可使肾小球出球小动脉松弛，降低肾小球毛细血管压力，减低蛋白尿而延缓肾脏病进展。据最近一项氯沙坦与氨氯地平对高血压伴肾脏损害的4周对比研究，前者降低肾脏损害患者的尿蛋白排出，总蛋白及白蛋白排泄减少25%，而后者无此作用（P<0.01），一项正常人及肾功能损害患者肾血流动力学影响及高血压患者服用氯沙坦对肾功能影响和肾病综合征有或没有肾功能损害患者的研究中，发现氯沙坦可使平均动脉压下降，有效肾血液流量可以增加，而对GFR无影响。
    2.4 逆转左室肥厚和血管重塑等效应
    左室肥厚（LVH）为心血管病的独立危险因素，沙坦类药物对降低LVH有明显的作用。1997在意大利召开的第八届欧洲高血压会议上有报道缬沙坦对于左室肥厚的疗效，经超声心动确定有LVH的高血压病患者，以缬沙坦80 mg/d与氨酰心安50 mg/d相比较，经4周治疗DBP仍>95 mmHg，则将药物加倍4周后DBP仍>95 mmHg者加服氯噻嗪，两组中各有30%患者加服利尿剂。3个月及8个月后超声心动复查，69例随机患者中对58例作左室质量指数分析（LVMI），结果缬沙坦组（29例）LVMI平均下降10 g/mm2，较基线下降8%。显然ATⅡ参与LVH形成，而AT1受体亚型拮抗剂阻断ATⅡ，可使LVH逆转。
    对高血压及动脉粥样硬化中血管重塑的作用，据近年细胞及分子研究已经明确ATⅡ在动脉粥样硬化形成中调节许多关键性步骤，可能调节白细胞与内皮细胞之间的相互作用。许多黏附分子如E-选择素及血管黏附分子（VCAM-1）促进白细胞及单核细胞黏向内皮细胞的管腔面，认为这是高血压或动脉粥样硬化血管病变形成的第一步。ATⅡ在培养的内皮细胞中刺激黏附分子的表达，亦提示肽类可促进白细胞黏附到血管壁。因此，不仅ACEI，ARB亦可改变高血压及动脉粥样硬化患者动脉结构与功能，这对于血管重塑的防治可能有重要意义，但尚需更多研究。
    综上所述，ARB作为新的一类降压药物，在心力衰竭、肾脏病及许多心脏肾血管病的防治中可能有较广泛的前景。但仍存在许多问题，如它是否优于ACEI，与ACEI是否有互补不足，长期应用的利弊如何，有待从基础理论及临床大规模多中心的长期实践中来解决。正在进行的多项国际性大样本随机试验如LIFE、ELITE?Ⅱ、VALUE、RENAAL等或将有助于明确ARB在心脏血管病防治中的地位。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）

其他作用

保护肾功能，延缓肾脏病进展
现已认识到ATⅡ在高血压肾脏损害特别是糖尿病肾病恶化中起重要作用，ATⅡ介导的肾小球小动脉的收缩，导致肾小球毛细血管性高血压，并通过其他机制损害肾脏，包括升高肾小球压力而增加系膜巨分子流入，刺激细胞因子及系膜基质的扩张，ATⅡ还增加蛋白尿。因此，应用AT1受体亚型拮抗剂具有明显的肾脏保护效应，特别是对糖尿病性肾病的恶化有逆转作用。抑制ATⅡ可使肾小球出球小动脉松弛，降低肾小球毛细血管压力，减低蛋白尿而延缓肾脏病进展。据最近一项氯沙坦与氨氯地平对高血压病伴肾脏损害的4周对比研究，前者降低肾脏损害患者的尿蛋白排出，总蛋白及白蛋白排泄减少25%，而后者无此作用（P<0.01)。有人汇萃分析约1100例糖尿病及非糖尿病的蛋白尿病人，各类降压药物有类似降压效应，而降蛋白尿以ACEI类最大，约可下降40%，而钙拮抗剂、β阻滞剂等只有10%，认为ACEI的作用是通过缓激肽积聚及抑制RAS所致。作者等探讨这种假设，在动物模型上用赖诺普利100&nbs p;mg/d并输注缓激肽拮抗剂或外源性ATⅡ，发现加缓激肽拮抗剂对血压及蛋白尿无影响，但加ATⅡ则增加血压及蛋白尿到治疗前水平，提示抑制ATⅡ，不是抑制缓激肽可以控制这种类型的蛋白尿。在连续7个4周时期中采取安慰剂→氯沙坦50 mg/d→100 mg/d→安慰剂→依那普利10 mg/d→20 mg/d→安慰剂。低剂量及高剂量氯沙坦的降压效应相同，但降蛋白尿效应50 mg/d时4周降低30%，100 mg/d时4周降低>40%，12周时停药则血压及蛋白尿恢复到治疗前水平。氯沙坦与依那普利的抗蛋白尿及降压效应和肾脏血流动力学效应[有效肾血浆流量、滤过分数及肾小球滤过率(GFR）]两药相似，支持氯沙坦临床改善血压、肾血流动力学及蛋白尿与ACEI相似，是通过抑制ATⅡ引起的。因此，一项大规模用氯沙坦减少非胰岛素依赖型糖尿病病人1500例重点试验(RENAAL）正在进行，其结果将澄清氯沙坦对肾功能不全的肾脏保护作用。也有研究血管紧张素转换酶(ACE)基因表型与沙坦类关系，DD型较ID或II型患者用ACEI后尿蛋白减少较少，甚至有些病人微蛋白尿不断恶化，但ID或Ⅱ型患者用ACEI后则减轻 。这种差别被认为是DD型患者ACE水平最高，用ACEI不足以完全抑制其活性，而沙坦类药物可能更有效。一项正常人及肾功能损害患者肾血流动力学影响及高血压病人服用氯沙坦对肾功能影响和肾病综合征有或没有肾功能损害患者的研究中，发现氯沙坦可使平均动脉压下降，有效肾血液流量可以增加，而对GFR无影响 。对肾血流动力学的这些良好影响，也是进行RENAAL试验的依据之一。
逆转左室肥厚和血管重塑等效应
左室肥厚（LVH）为心血管病的独立危险因素，沙坦类药物对降低LVH有明显的作用。1997在意大利召开的第八届欧洲高血压会议上有报道缬沙坦对于左室肥厚的疗效，经超声心动确定有LVH的高血压病患者，以缬沙坦80 mg/d与氨酰心安50 mg/d相比较，经4周治疗DBP仍>95 mm Hg，则将药物加倍4周后DBP仍>95 mm Hg者加氯噻嗪，两组中各有30%病人加利尿剂。3及8个月后超声心动复查，69例随机病人中对58例作左室质量指数分析（LVMI），结果缬沙坦组（29例）LVMI平均下降10 g/mm2，较基线下降8%。显然ATⅡ参与LVH形成，而AT1受体亚型拮抗剂阻断ATⅡ，可使LVH逆转。
对高血压及动脉粥样硬化中血管重塑的作用，据近年细胞及分子研究已经明确ATⅡ在动脉粥样硬化形成中调节许多关键性步骤，可能调节白细胞与内皮细胞之间的相互作用。许多黏附分子如E-选择素及血管黏附分子（VCAM-1）促进白细胞及单核细胞黏向内皮细胞的管腔面，认为这是高血压或动脉粥样硬化血管病变形成的第一步。ATⅡ在培养的内皮细胞中刺激黏附分子的表达，亦提示肽类可促进白细胞黏附到血管壁。因此，不仅ACEI，AT1受体亚型拮抗剂亦可改变高血压及动脉粥样硬化病人动脉结构与功能，这对于血管重塑的防治可能有重要意义，但尚需更多研究。
AT1受体亚型拮抗剂对纤溶功能也有影响，若因纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)的升高而纤溶能力下降可增加冠心病的危险。已有资料发现某些病人基因上易产生血浆PAI-1升高。PAI-14G纯合子及4G/5G杂合子患者血浆PAI-1水平增高增加发生心肌梗死的危险，5G纯合子病人PAI-1水平低，心肌梗死危险性低。因内皮性PAI-1的产生及分泌由ATⅡ调节，而组织型纤溶酶原激活物的产生及分泌由缓激肽所调节。内皮ACE通过双向作用降解缓激肽并使AT1转变为ATⅡ而促进血栓形成。因此，用ACEI及AT1受体亚型拮抗剂通过双向抑制而增强纤溶功能，减少血栓形成[9]。另外，还有用氯沙坦用于预先处理的荷兰猪心室肌上，可减少再灌注心律失常，提示有内源性抗心律失常作用，并有降解尿酸，抑制血栓烷(TX)A2的效应。但candesartan不能抑制TXA2引起的血小板聚集 。这些初步研究对心血管病防止血栓栓塞方面也可能有应用价值。
综上所述，ATⅡ受体拮抗剂（AT1受体亚型拮抗剂）作为新的一类降压药物，在心力衰竭、肾脏病及许多心脏肾血管病的防治中可能较广泛的前景。最近，WHO/ISH1999高血压指南中已将ATⅡ受体拮抗剂列入治疗高血压的六大类药物之一 。但仍存在许多问题，如它是否优于ACE I，与ACEI是否有互补不足，长期应用的利弊如何，有待从基础理论及临床大规模多中心的长期实践中来解决。正在进行的多项国际性大样本随机试验如LIFE、ELITE-Ⅱ、VALUE、RENAAL等或将有助于明确AT1受体亚型拮抗剂在心脏血管病防治中的地位。

基础特性

ATⅡ刺激在体内引起许多生理性反应以维持血压及肾脏功能。在高血压病、动脉疾病、心脏肥大、心力衰竭及糖尿病、肾病等的发病机制上都起着主要的作用。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）部分阻断ATⅡ的形成，对上述心脏血管疾病产生了显著的治疗效应，但小部分的病人因干咳不能耐受，从而促使研制出完全阻断ATⅡ效应的ATⅡ受体拮抗剂，为心脏血管病的防治展现了一幅新的宽广前景。 特别是替米沙坦的出现，真正维持了24小时，服用一个月达到稳定的血浓度，即使突然停药也不会出现反跳。
目前已应用于临床或正进行临床试验的AT1受体亚型拮抗剂已有10多种。研究与应用最早与最多的是氯沙坦，其次是缬沙坦。各种AT1受体亚型拮抗剂的临床前药理作用大体相似。阻滞AT1的特异性相同，但拮抗AT1的强度、选择性作用AT1与AT2的比值、化学活性物质不尽相同。根据检测条件，选择性阻滞AT1受体亚型较AT2受体亚型的强度比值各个沙坦类药物都在10000倍以上，缬沙坦最强，在人子宫肌层对AT1较对AT2受体亚型亲和力强3000倍。化学活性有的是母体，有的是代谢物。氯沙坦的特点为母体及其代谢物E～3174都有活性且E～3174 aT1受体亚型亲和力强于母体10倍，作用强度也大15～20倍，清除半衰期（t1/2β）亦较母体明显延长 。

ACEI可以温和、持久地降压，同时对靶器官有很好的保护作用。其代表药物贝那普利（洛汀新）具有双通道排泄的特点，广泛用于高血压的治疗；同时由于有很强的肾脏组织亲和力，还被看成是肾脏保护药物；还可以显著改善心衰病人的预后。
ARB安全、有效，耐受性好，有心、脑、肾保护作用。并且其代表药物缬沙坦（代文）可以改善高血压患者中较常见的性功能障碍。在有效平稳降压、保护靶器官、治疗心力衰竭、逆转心肌肥厚等诸多方面等同于或优于ACEI。其副作用主要为轻微头痛、头晕约4% ；干咳约3% ，较ACEI显著减少；头痛及水肿较钙拮抗剂显著减少；偶有高血钾。

学习学习.能应付考试就行，一般不看那么深。

过来学习一下

支持下。常用的降压药就是这二类了。作用机制不记得了。

这个版块 办得很好

学习专业知识了

很专业，学习学习

晓秋月明 发表于 2013-7-8 10:02
很专业，学习学习

楼主好强啊！学习了！

貌似高血压联合用药好难理清思路

要好多心机的说！支持下先！

学习一下~~~~

还不晓得好家伙处方

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