临床上常见和重要的药物药物之间相互作用（一）

     对于住院患者或患有多种疾病的患者，绝大部分都同时使用两种以上的药物，这就使得对药物间是否存在相互作用，药物间相互作用对疗效的影响，以及可能产生的副作用进行判断，成为临床药师的一项基本功。

    药物间相互作用指的是两种以上的药物同时或先后使用时，一种药物的作用受其他药物的影响而发生改变，其结果是出现作用增强，作用减弱或出现新的作用，包括理化性质，药动学和药效学的相互作用，其中理化性质的相互作用（比如配伍禁忌）往往可以在配制时发现而纠正，并且大医院由静配中心把关，临床医师通常遵循习惯用法，发生率不高，不是本帖子讨论的范围。

    而药效学的相互作用通常只要知道药物的药理作用和副作用一般不难进行判断。实际上，在临床发生率较高的是药动学的相互作用，而且由于药物两两配伍的多样性，即使很全面的阅读药品说明书判断起来也存在着一定困难，是本帖讨论的重点。

   本帖从各个系统药物讨论，欢迎各位跟帖讨论。

1.        作用于中枢神经系统药物
1.1        抗抑郁药
选择性5－羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）除了西酞普兰和艾司西酞普兰外，对细胞色素P450各亚型均有不同程度的抑制作用[1]，以阿普唑仑为底物的体外试验表明对3A4抑制强度以氟伏沙明最大，其次分别是氟西汀代谢产物去甲氟西汀、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林，这类药与治疗窗窄，容易中毒的药物如茶碱、地高辛、华法林、环孢素、苯二氮唑等药物合用时需密切监护，因增加血药浓度明显导致危险性较大，一般不推荐与三环类抗抑郁药物合用。特别是氟西汀自身药物半衰期较长为4－6天，代谢产物也具有抑制作用，半衰期更高达4－16天，应该特别注意[2]。西酞普兰，艾司西酞普兰，5－羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)文拉法辛，去甲肾上腺素和5－羟色胺能抗抑郁药(NaSSA)米氮平对细胞色素P450抑制作用较弱或不抑制，较前类药物要相对安全[2-4]。
三环类抗抑郁药（TCAs）地昔帕明，四环类选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NARIs)麦普替林均能引起QT间期延长，联用西沙必利，阿司咪唑，特非那定可能引起严重心脏毒性，偶尔会发生危及生命的心律失常。与单用也可发生QT间期延长药物如克拉霉素、红霉素、复方新诺明、锂制剂、他克莫司、氟哌啶醇、奎尼丁等合用时也须谨慎。麦普替林能够增强双胍类的降血糖作用，可诱导低血糖发生，合用时需要调整后者剂量[5]。
单胺氧化酶抑制剂（MAOI）不与SSRIs、SNRIs、TCAs合用，使用间隔至少14天以上，否则可引起5－羟色胺综合征。MAOI可增强间接作用的拟交感神经药物的作用，机制是其抑制去甲肾上腺素的代谢，而后者能促进去甲肾上腺素的释放。但MAOI与直接作用的拟交感神经药物如肾上腺素等作用不明显，另外MAOI可增强胰岛素和口服降糖药的作用[5]。

1.2抗癫痫药
卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥和扑痫酮均为重度的P450诱导剂（除对P450(2C19)无作用），而丙戊酸钠除了是P450(2C9，2C19)的抑制剂，还是P450(2C9)的底物[1]。有文献报道[6]同时使用丙戊酸钠和苯巴比妥，后者的加强了前者的代谢，结果降低了丙戊酸钠的血药浓度，而前者抑制了后者代谢，结果大大升高了苯巴比妥的血药浓度，患者可同时出现癫痫控制不佳（丙戊酸钠血药浓度低），和嗜睡等轻度中枢抑制症状（苯巴比妥血药浓度高）。长期使用苯巴比妥和苯妥英钠的儿童由于维生素D代谢加快，影响钙的吸收而容易得软骨病和影响生长发育。

  1.3 锂剂
锂剂与抗利尿药、卡马西平、苯妥英钠、四环素、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、非甾体抗炎药（NSAIDs）、大多数抗精神病药物合用而血药浓度被升高。而茶碱、咖啡因，碳酸氢钠能增加增加锂剂肾排泄量，而使之血药浓度降低。锂剂可以使吩噻嗪类药物血药浓度降低，与MAOI、选择性5－HT再摄取抑制剂等抗抑郁药合用时可引起5－羟色胺综合征。

2.1 抗心律失常药物
最常见的肝药酶P450抑制剂是奎尼丁、普罗帕酮、胺碘酮、地尔硫卓、维拉帕米、普萘洛尔[1]。其中胺碘酮由于抑制的P450亚型最多，因此和其他药物合用最有可能引起有临床意义的血药浓度改变，比如与美托洛尔合用可以使其血药浓度平均增加1倍，大大增强华法林的抗凝作用，合用2周可使凝血酶原时间延长1倍，和他汀类药物合用可以使横纹肌溶解风险大大增加[7]。
水溶性β受体阻断剂如索他洛尔、纳多洛尔和阿替洛尔基本不在肝内代谢，很少发生代谢性药物相互作用，而脂溶性β受体阻断剂如卡维地洛、美托洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔均为细胞P450(2D6)所代谢。β受体阻断剂与地高辛合用，有导致严重房室传导阻滞而心动过缓的可能，β受体阻断剂和降糖药（包括胰岛素和口服降糖药）合用，可能增强后者的作用，而诱发低血糖发生。

2.2 调血脂药物
主要是氟伐他汀和洛伐他汀是P450(2C19，2C9)的抑制剂，普伐他汀有几个代谢途径，P450可能不是主要的代谢途径，其代谢较少受到P450抑制剂或诱导剂影响。其他如阿托伐他汀、辛伐他汀等主要是P450(3A4)代谢，因此受相应的P450亚型抑制剂或诱导剂影响。
目前发现一半以上的他汀类药物不良反应是由药物间相互作用引起的[8]。洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀可以使环孢素血药浓度升高，反过来环孢素也可使他汀类血药浓度升高，可能和肝有机阴离子转运多肽2（OATP2）途径有关，研究表明同时合用环孢素时氟伐他汀引起的肌病发生率无明显增加，应该优先选取。他汀类和贝特类合用增加肌病的风险，其中吉非罗齐风险超过非诺贝特和苯扎贝特，机制可能也和OATP2途径有关，两类药物合用只在严重或难治性高脂血症，混合型高脂血症时，肝肾功能正常，未接受其他影响肌病发生的药物治疗的情况下采用[9]。除了氟伐他汀和阿托伐他汀外，和烟酸合用均有增加肌病风险。所有他汀类药物和华法林相互作用均有发生肌病的报道，也增强华法林抗凝作用。他汀类药物和氯吡格雷之间是否存在相互作用存在争论，目前尚无充分理由拒绝两者合用[9,10]。总之就安全性来说，普伐他汀和氟伐他汀与其他药物相互作用引起肌病的可能要小于洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀。
贝特类除了非诺贝特是P450（2C9）抑制剂外，对细胞色素均无影响。可以增强华法林、磺酰脲类降糖药、苯妥英钠、呋塞咪的作用，增加环孢素肾损害的危险。
  普罗布考能够加强华法林和降糖药的作用；降低环孢素的血药浓度，另外和易导致心律失常的药物如三环类抗抑郁药、抗心律失常药、吩噻嗪类抗精神病药合用增加心律失常的风险。

2.3 强心药
地高辛除了可能部分抵消肝素的抗凝作用外，本身较少影响其他药物的血药浓度；可能引起的低血钾的药物如排钾利尿药、皮质激素、两性霉素Ｂ合用增加洋地黄中毒可能。洋地黄化的时候，使用硫酸镁可引起心脏传导阻滞。β受体拮抗剂合用增加心脏房室传导阻滞可能。胺碘酮、地尔硫卓、维拉帕米、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗药(ARB)可以使地高辛血药浓度上升[1]；而奎尼丁通过置换作用可以使地高辛血药浓度增加1倍；螺内酯和NSAIDs可延长地高辛半衰期；此外地高辛一般不宜和钙盐合用，尤其是含钙注射剂为禁忌。

2.4 抗凝药和抗血小板药
华法林经P450（1A2）代谢，但不是P450抑制剂或诱导剂，类似地高辛，本身较少影响其他药物的血药浓度，并且华法林与地高辛间未发现相互作用。相应的P450抑制剂以及具有抗血小板作用的药物能够增强华法林抗凝作用，非甾体抗炎药如保泰松等可与华法林竞争与白蛋白结合而使游离的华法林水平上升。相应的P450诱导剂，促凝药物以及螺内酯降低华法林抗凝作用；而肾上腺素、阿米卡星、维生素B12、氯丙嗪、万古霉素等不能与华法林合用。
   噻氯吡啶是P450（1A2，2B6，2C19，2D6）的抑制剂[1]，因此可以提高相应的药物比如茶碱的血药浓度，另外可降低地高辛血药浓度，偶见降低环孢素血药浓度。氯吡格雷是前药，需经P450(3A4)代谢后起作用，因此同时使用相应P450抑制剂可以引起其抗血小板活性降低，与苯妥英钠， NSAIDs，甲苯磺丁脲合用，其血药浓度被升高。

2.5 血管紧张素转换酶及受体抑制剂
除了缬沙坦及替米沙坦不经过P450代谢外，其他药物都经过P450不同亚型代谢，比如厄贝沙坦和氯沙坦是2C9的底物，依那普利是3A4的底物，卡托普利是2D6的底物。此类药物和保钾利尿药或补钾药合用可引起高钾血症。

3.1氟喹诺酮类
除了加替沙星，莫西沙星，洛美沙星外大多数氟喹诺酮类药物是P450(1A2)的抑制剂，因此可以增加茶碱、咖啡因、华法林等经P450(1A2)代谢药物的血药浓度，有研究表明对P450抑制强度培氟沙星>环丙沙星>氧氟沙星>左氧氟沙星[11]。NSAIDs可以增强氟喹诺酮类对γ氨基丁酸（GABA）的抑制作用，增加对中枢的兴奋作用，可能诱发惊厥和癫痫发作。氟喹诺酮类药物可以诱发心电图Q-T间期延长，如果与也具有此类作用的药物（如I类和III类抗心律失常药物、吩噻嗪类抗精神病药、三环类抗抑郁药、降血脂药普罗布考、非镇静性抗H1受体药阿司咪唑和特非那定、胃肠动力药西沙必利等）合用会增加心律失常可能性。氟喹诺酮类药物如果和口服降糖药及胰岛素合用，有引起血糖代谢紊乱的可能，包括低血糖和高血糖，加替沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星与莫西沙星等药物均有出现血糖代谢紊乱的不良反应报告，其中加替沙星的发生率远较其他喹诺酮类高。使用氟喹诺酮类药物，应该尽量避免使用碱化尿液的药物如碳酸氢钠，以防析出形成结晶尿增加肾毒性

3.2大环内酯类
根据对肝药酶P450（3A4）抑制作用强弱的不同，可以把大环内酯类分成三大类，第一类是3A4的强效抑制剂如红霉素和醋竹桃霉素，第二类具有3A4的中等抑制作用包括克拉霉素，氟红霉素，交沙霉素，麦迪霉素，第三类对3A4抑制效应较弱，包括阿奇霉素，罗红霉素，地红霉素和螺旋霉素。抑制作用越强，引起其他相应经3A4代谢的药物血药浓度上升产生副作用的可能性越大，比如引起阿司咪唑和特非那定的心脏毒性反应，抑制麦角生物碱的代谢而引起中毒。此外可以通过改变胃肠道菌群和促进胃排空而增加地高辛血药浓度[12]。传统的观点认为大环内酯类是快速抑菌剂，会减弱快速杀菌剂的作用，经过实践发现在严格掌握适应症情况下，二者联合应用作为重症，难治或混合感染的经验性治疗是合理有效和安全的，大环内酯可以抑制细菌生物被膜的形成，使得杀菌剂进入细菌胞内的浓度增加，增强杀菌效果，并减少耐药发生[13]。但是和作用机制相近的林可霉素或氯霉素则不宜合用，可能产生拮抗作用。

3.3抗结核药
利福平是细胞色素P450所有亚型的诱导剂，因此可以广泛的引起经肝代谢的药物血药浓度降低，降低疗效。而异烟肼是P450(2C9，2C19)的抑制剂，除了抑制相应药物的代谢外，还能够促进维生素B6的排泄，干扰其作用，引起周围神经炎。

3.4抗真菌药
唑类抗真菌药包括了咪唑类和三唑类，前者多外用，并逐渐被后者取代，三唑类包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等，均是细胞色素P450（3A4）的抑制剂，其中氟康唑和伏立康唑同时还是P450(2C9，2C19)的抑制剂，此类药物可提高其他药物血药浓度，但比咪唑类影响要小。烯丙胺类抗真菌药特比萘芬由多种P450亚型代谢，主要对2D6有一定抑制作用，不影响3A4，可能升高丙咪嗪和去甲替林血药浓度。多烯类抗真菌药如两性霉素B脂质体有肾毒性、低血钾、肝损害，因此和有此类副作用的药物合用可能加重不良反应，和氟胞嘧啶合用可以减少用量，并防止后者耐药。作用于真菌细胞壁的新药卡泊芬净对P450无抑制作用，未发现其对其他药物血药浓度有影响。多烯类和唑类抗真菌要联合使用可能存在相互竞争和拮抗，需要进一步研究来验证。

4.非甾体抗炎药
除了吲哚美辛对P450(2C19)有抑制作用外，一般对P450无作用[1]，吲哚美辛可升高维拉帕米和硝苯地平的血药浓度,非选择性环氧合酶抑制的NSAIDs普遍具有：a减少洋地黄类药物，锂剂和甲氨蝶呤的肾清除，而升高三者血药浓度；b加强胰岛素和口服降糖药作用；c通过抑制肾前列腺素合成，减少肾小球滤过率，从而降低利尿药作用，降低ACEI和ARB的作用；d竞争结合性蛋白而增加丙戊酸钠、溶栓药、抗凝剂的作用；e竞争肾小管排酸作用，降低丙磺舒排泄尿酸作用；f具有抗血小板作用，与抗凝药和溶栓药合用增加出血机会；g与糖皮质激素合用及饮酒增加胃溃疡和出血机会；h 非甾体抗炎药间合用，增加胃溃疡和出血机会，其中和对乙酰氨基酚长期合用增加肾毒性，布洛芬可以降低阿司匹林对血小板抑制作用；i 碱化尿液和抗酸药降低阿司匹林血药浓度。

5.抗组胺药
西咪替丁是P450(2C9，2D6，3A4)的抑制剂[1]，可升高众多经肝代谢药物的血药浓度，由于减少胃酸分泌，降低了四环素，维生素B12和铁的吸收。由于具有神经肌接头阻断作用，因此和氨基糖苷类合用可导致呼吸抑制；具有骨髓抑制作用，和氯霉素合用可加重对造血系统毒性。
有中枢抑制作用的H1受体阻滞剂，和中枢抑制药合用，可加强中枢抑制作用，酮替芬与口服降糖药合用可引起血小板减少，异丙嗪可增强耳毒性药物如氨基糖苷类、万古霉素、铂类的耳毒性，并掩盖耳毒症状，增强抗胆碱药M受体阻断作用，通过阻断α受体作用，使得肾上腺素β受体作用占优势。无中枢抑制作用的H1受体阻滞剂阿司咪唑和特非那定均由细胞色素P450（3A4）代谢，因此和具有相应酶抑制作用的药物合用可能增加副作用。两药与延长Q-T间期的药物，以及两药间进行合用增加发生心律失常的风险[14]。

6.口服降糖药
磺酰脲类降糖药主要经P450(2C9，2C19)代谢，能够增强磺酰脲类口服降糖药的降糖作用的药物包括[1]a抑制肾排泄的药物如丙磺舒；b抑制P450的药物如氯霉素；c从结合蛋白竞争置换的药物，包括磺胺类、贝特类、非甾体抗炎药；d抑制儿茶酚胺的糖原分解作用，如β受体阻断剂；e促进胰岛素分泌，如单胺氧化酶抑制剂。拮抗降糖作用的药物包括a促进血糖升高药物包括糖皮质激素，甲状腺激素和肾上腺素；b降低胰岛素敏感性，抑制胰岛素分泌药物，如利尿药，吩噻嗪类药物和苯妥英钠；c促进肝代谢药物如利福平；d抑制糖代谢药物如异烟肼。

7.糖皮质激素
糖皮质激素主要由P450(3A4)代谢，只有地塞米松是P450（2C9，2C19）的诱导剂[1]。糖皮质激素可以降低抗凝药、美西律、生长激素、麻黄碱、异烟肼、胰岛素和口服降糖药的作用，可以增强强心苷、雌激素、避孕药的作用。由于水钠潴留减弱利尿药作用，并加重低血钾。三环类抗抑郁药可加重其引起的精神症状。与抗胆碱药，硝酸酯类，苯二氮卓类长期合用，有增加眼压升高的作用。与免疫抑制剂合用则增加感染机会。

药物相互作用以代谢性相互作用发生率最高，约占药物相互作用的40%[15]。由于缺乏这方面知识，并且多数药物相互作用引起的不良反应轻微，不一定有临床意义，所以较少为临床医师关注，但是对一些治疗窗窄，总代谢清除率由单一酶介导的药物来说有重要的临床意义，药物间相互作用某些情况下如加以合理利用，也能对临床治疗产生积极的意义。比如肾移植病人，患有心律失常，使用维拉帕米，由于维拉帕米是肝药酶抑制剂，可以适当减少免疫抑制剂环孢素A的用量，以减少不良反应。

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