工艺用水系统验证中的风险管理

“把DQ看作既是审核，同时对于用户来说又是一个很好的学习系统流程的过程。”
——赵云霞女士，发泰（天津）科技有限公司质量经理

工艺用水在药品生产中使用广泛，是制药过程中一种十分重要的原料，也是制药设备清洗过程中必不可少的材料，制药工艺用水的质量如何，直接影响到药品的质量和用药安全。本文将从工程项目的角度，以纯水系统为例，简单阐述新系统工程项目各个阶段的质量风险控制点。

URS阶段

通常新购或改造一个水系统，需先由使用方提出URS（User Requirements Specifications用户需求标准），URS为整个系统设计、施工、调试及最终验收提供技术依据，供货商将利用此文件来设计和制造，用户将此文件作为验收的依据之一。

该阶段的风险控制点如下：

风险：笼统的URS条款，比如提出需满足GMP、FDA要求，对于系统的设计、验证都没有任何指导意义。

风险控制方案：URS的提出应遵循SMART原则（S=Specifiable具体的、M=Measurable可度量的、A=Achievable可实现的、R=Realistic现实性、T=Time-based有时限）。

招标及采购阶段

风险1

成本与质量的矛盾。制定预算时未充分考虑质量标准要求；或一味地追求过高要求配置而忽略了成本。

风险控制方案：在项目预算阶段准备URS，确定适当的质量标准，项目预算在此基础上制定。

风险2

水机及分配系统供应商水平、技术水平及验证水平低，造成系统质量差，验证及项目管理混乱。

风险控制方案：

在合同签署前进行供货商审计工作，充分考察供货商的技术背景，有无知名案例。必要时建议做现场审计，对供货商的设计能力、加工制造能力验证水平以及项目管理能力做充分地考察，可以保证整个后续的项目顺利进行。

如果用户缺乏相关背景知识，也可以选择工程管理公司来协助做整个工程项目管理，可以有效地降低从设计到施工，直到最后验收过程中的风险。

合同付款条件清晰：采取分阶段付款的方式，有效地降低因供货商技术水准不高、信誉度低而给用户造成的经济损失。

风险3

合同内容模糊，比如：供货范围、品牌、服务内容不清；验收及付款条款不清；水机与分配系统合同范围界面不清晰。

风险控制方案：

合同除商业条款外，应准备详细的技术条款，将PI&D、组件清单作为附件；

单独签署技术服务条款，详细说明DQ/FAT/SAT/售后及其他验证服务的范围及内容。

设计及DQ阶段

一般分为两个部分充分考虑。一个是作为用户方的关注点，另一个为作为供货商方的关注点。

供货商方的设计关注点

设计的风险控制点包括：

原水水质及使用点水质要求。设计应基于当地源水水质进行。而我国幅员辽阔，各地水质差异很大，适用于一个地区的成功方案，在其他区域可能并不适合。

使用点水量、使用频率、使用点、水温及水压要求。充分考虑峰值用水量，比如CIP用水、工艺用水，以进行系统能力、分配泵及管道的设计计算。

工厂布局图、辅助设施情况、安装及运行的限制因素， 以进行合理的布局设计。

具体设计上有以下建议：

尽量采用在线TOC和电导，实时监测系统运行情况，以降低产品污染风险；

若选用巴氏消毒，应充分考虑RO膜、EDI的耐热性；

工艺管道的选取上，要充分考虑膜片的耐热性及耐腐蚀性，充分考虑工艺及CIP过程中化学试剂，尤其是强酸强碱的影响；

纯水系统，一般采用巴氏消毒，若选择O3消毒，必须选用纯化水来电解制备。不建议采用分离空气或是纯氧制备，可能会由于空气的洁净度而对纯水有影响，同时有文献报导，电解过程会产生一定的致癌物质。

用户方的设计关注点

做好制水间的布局设计，预留足够充裕的吊装空间/设备进入通道；

设计足够的承重能力；

公用设施（如自来水、冷冻水、蒸汽、电力、压缩空气）的设计；

做好工期设计，防止水机与其他专业施工间的冲突及衔接不畅，包括：土建、公用设施、水机与管路等。

DQ阶段

组织供应商、用户的设备负责人、质量负责人进行DQ（Design Qualification 设计确认）工作，可能产生的风险是对DQ不重视、DQ不充分。

风险控制方案：

把DQ看作既是审核，同时对于用户来说又是一个很好的学习系统流程的过程。

将DQ批准，作为阶段性付款的条件之一。

设计文件及DQ草案应事先准备好。本阶段需要供应商提供P&ID图纸、组件清单、设计说明、平面布局图等设计文件，来作为对URS符合性的确认。

FAT（Factory Acceptance Test工厂接受测试）

风险1

带水试验：对于纯化水系统来说，通常而言很多供应商会选择不带水测试，若用户选择带水测试，需要供应商做好RO膜的清洗和干燥工作，避免日后使用带来不必要的损失。

风险2

FAT准备不完善。一般信誉度好的供应商，会先进行内部预FAT，对于用户而言，这样可以使得整个FAT工作顺利进行，但经常存在供应商内部FAT组织不好，存在部分测试未进行，文件资料未整理完善的状态。

风险控制方案：

FAT偏差：测试结束后，需和供应商明确何种偏差解决才能发货及付款。

增加抽检比率：如I/O测试、报警测试及技术数据监测。

SAT（Site Acceptance Test现场验收测试）

风险1

现场条件无法进行SAT。比如土建未完成、公用设施不到位、管路系统未完成。由此可能产生设备的放置污染、产水无法排放等问题。

风险控制方案：

确保土建已适合进行设备的安装及SAT。

需确保所有的公用设施，循环管道（使用产水进行酸性钝化），需用试剂准备就绪。

风险2

设备一旦运行，将不允许停机，否则整个系统需进行消毒。

风险3

水机及分配管路的矛盾：界面不清，联动实现不畅。

风险控制方案：在合同中明确要求。

在IQ（Installation Qualification 安装确认）和OQ（Operation Qualification 运行确认）阶段，所测试的内容基本在FAT及SAT中都覆盖，在这里便不再赘述。

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